阻斷抗小鼠整合素α5β1抗體 
詳情概述： 
血管新生是新生血管形成的過程，是從現(xiàn)有血管的營養(yǎng)物質(zhì)提供新的組織。這個過程是由?？寺岢龅某^三十年以前的驅(qū)動腫瘤生長超過幾毫米。自那時起，已經(jīng)示出了大量的血管生成抑制劑，抑制血管生長的血管新生模型中，并限制在臨床前模型的癌癥腫瘤的生長。目前，被批準(zhǔn)用于治療癌癥的抗血管生成劑，包括舒尼替尼，索拉非尼和貝伐單抗，許多人都在后期臨床試驗。 
腫瘤分泌多種生長因子，驅(qū)動器激活，遷移和增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC），包括TGF-α，堿性成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子。這些代理結(jié)合他們各自的受體EC的啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，并在后促血管生成的事件。目前為止，血管生成抑制劑的大部分都集中在中斷的生長因子的信號，其中包括上述的臨床批準(zhǔn)代理，主要針對血管內(nèi)皮生長因子軸。然而，生長因子不是*的促血管生成的分子，影響腫瘤微環(huán)境。例如，是已知的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶，如MMP-9和MMP-2。這些酶降解基底膜，曝光組件的細(xì)胞外基質(zhì)，包括纖連蛋白。這些暴露的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白驅(qū)動結(jié)扎的血管生成，從而起到了核心作用，在血管生成程序的整合 
整合素是異源二聚體信號和黏附分子的α鏈和β鏈組成的。這些受體的配體結(jié)合的整合和誘導(dǎo)EC形狀的變化，運動和成長。一個阱整合ECM的相互作用的特征的示例的是，纖連蛋白和整合素α5β1，整合是上調(diào)在增殖EC的之間。結(jié)扎α5β1已通過Bcl-2蛋白，促進(jìn)細(xì)胞存活，遷移擴(kuò)散通過RhoA和ERK，Akt和FAK依賴機(jī)制。激活的這些和其它細(xì)胞通過整合素α5β1方案在血管生成中的血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)果。相反，封鎖α5β1結(jié)扎已被證明抑制血管生成，少在部分通過抑制信令和通過半胱天冬酶誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡程序。 
Volociximab是一種嵌合體，封閉抗體，針對整合素α5β1功能。我們先前的研究顯示，這種抗體將血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞死亡的食蟹猴模型的脈絡(luò)膜新生血管，抑制血管生成在兔VX2肝癌模型的腫瘤生長速度降低。Volociximab，但是，不交叉反應(yīng)與嚙齒動物α5β1，排除其使用的標(biāo)準(zhǔn)小鼠移植瘤模型的癌癥。雖然市售的鼠標(biāo)α5抗體的存在，我們和其他人發(fā)現(xiàn)，這些單克隆抗體不引起細(xì)胞死亡或抑制體內(nèi)腫瘤的發(fā)展。 
要確定，是否封鎖α5β1在抑制血管生成和腫瘤生長的小鼠疾病模型的結(jié)果，我們試圖生成一個函數(shù)的封閉抗體，密切反映的已知性質(zhì)volociximab。為此，我們產(chǎn)生了面板的大鼠抗小鼠整合素α5β1抗體并進(jìn)行設(shè)計，以確定再現(xiàn)，其在體外和在體內(nèi)的療效與volociximab的已知性質(zhì)的抗體，該抗體是一個嚴(yán)峻的篩選策略。